西班牙学者揭示抗生素对肠道菌群及代谢影响巨大

西班牙学者揭示抗生素对肠道菌群及代谢影响巨大

肠道的微生态是一个复杂的生态系统，而人类结肠则可以被看做是一个厌氧的生物反应器。肠道存在着万亿数量级的微生物，这大大增加了宿主基因组资源。同时这些庞大的微生物生态系统为人体能量捕获、食物消化、生物活性物质的合成等等提供了补充性代谢途径，否则人体将无法实现饮食中营养物质的同化。人类肠道菌群主要分为五类细菌：厚壁菌门、拟杆菌、放线菌（包括柯林斯菌和双歧杆菌等益生菌）、变形菌门和疣微菌。这一微生态平衡系统极易受外界因素影响而发生紊乱，抗生素的使用即是其中最常见的因素之一。抗生素可以有效治疗细菌感染，对抗生素耐药的细菌可以在人类肠道持续生存，这就对人类健康造成了极大威胁。前期研究表明广谱抗生素可以显著减少肠道拟杆菌而同时增加厚壁菌的数量。但是各项研究报道的结果并不一致，甚至相互矛盾。所以对于抗生素应用究竟可引起肠道菌群怎样的改变，这其中又有怎样的动态变化和潜在机制，我们对此仍知之甚少。

西班牙瓦伦西亚大学生物与进化多样研究所Ana Elena Pérez-Cobas及其团队在不同的时间点从使用β-内酰胺类抗生素人群的粪便中提取肠道微生物菌群，并进行了首次比较性观察分析，结果发表在2013年11月的Gut杂志上。作者采用多种组学分析相结合的方法分析了使用抗生素治疗14天的患者每天的粪便中肠道菌群的16S rDNA和活化的16S rRNA、宏基因组学、宏转录组学（mRNAs）、宏代谢组学（方法：高效液相色谱与电喷雾电离作用和四极飞行时间质谱分析）、宏蛋白质组学（方法：超高效液相色谱法结合轨道阱质谱分析）。结果观察到了一个动态往复的过程。肠道菌群组成以及代谢水平改变在抗生素使用第6、11、14天最为剧烈。在应用抗生素早期（第6天）革兰氏阴性微生物减少，接着第11天，肠道微生物多样性发生了“全面崩溃”的改变，肠道寄生菌群数目显著减少，只有一些所谓的天然耐受菌群定植在结肠。到第14天革兰氏阳性菌群开始生长，肠道菌群多样性有所恢复。在此过程中，具有活性微生物数目失衡最为显著的时刻发生在第14天，比全部微生物数目失衡最剧烈的时间要晚（出现在第11天）。第11天时，肠道微生物的生物多样性和丰度都达到最低值。此外，最主要的代谢变化发生在应用抗生素第6天。在抗生素应用的早期，肠道菌群受宿主应激系统激活对抗生素的应用产生应答，肠道菌群“推定性”缩减其全部能量代谢，降低对胆酸、胆固醇、激素和维生素的运转和代谢，以逃避药物应用引起的“抗菌作用”。在停止使用抗生素后，宿主体内的微生物及其与宿主之间的相互作用显著恢复。作者将研究结果总结成一个“推定性”模型。